摘要

生產(chǎn)管理是藥品質(zhì)量形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是持續(xù)穩(wěn)定輸出高質(zhì)量藥品的基礎(chǔ)。GMP生產(chǎn)管理相關(guān)條款中的落腳點都是防污染、防差錯，其中風(fēng)險管理及過程控制為防污染、差錯主要的手段及措施。

生物制藥制劑生產(chǎn)工藝

生物制藥單抗制品本身的性質(zhì)復(fù)雜，需從產(chǎn)品質(zhì)量屬性出發(fā)，基于風(fēng)險建立健全的工藝控制要求，以穩(wěn)定、一致地生產(chǎn)出符合安全性、有效性要求的產(chǎn)品。應(yīng)對每一質(zhì)量屬性進行風(fēng)險分類或排序，以識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性并建立初步的控制要求，通常常規(guī)質(zhì)量屬性及污染相關(guān)屬性在不同項目中均可直接判定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

生物制藥中制劑生產(chǎn)工藝解凍方式、配液攪拌方式、溫度控制、內(nèi)毒素控制因素等可能影響生物制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及要求，對于制劑生產(chǎn)灌裝，因蛋白分子的聚集及剪切力的影響，盡量選用蠕動泵方式進行灌裝。生物制品的凍干要求都是要保持產(chǎn)品的活性，因此對凍干工藝要求嚴(yán)格，預(yù)凍溫度、速率、時間等的控制都很重要。通過優(yōu)化凍干工藝，生物類制品在凍干過程及保存期間的穩(wěn)定性同樣也能夠得到一定的改善。

生物制藥一般以無菌制劑水針及凍干制劑為主，與非無菌產(chǎn)品相比，無菌產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常還包括無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒等指標(biāo)，產(chǎn)品的無菌得不到保障或熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒超標(biāo)很可能會對患者帶來危害，且無菌檢測有一定的局限性，因此，無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)管控尤為重要。

各國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的提出均涉及一個共同的目標(biāo)“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品”。而為了滿足這一目標(biāo)，“污染控制措施”是一個核心要素，新CCS的提出，旨在將污染控制向著整體分析的方向轉(zhuǎn)變，避免單獨污染控制措施之間的風(fēng)險疏漏或單獨污染控制措施的過度執(zhí)行，也可有效的推動持續(xù)改進和/或改正。

生物制藥制劑生產(chǎn)GMP

　　人是潔凈區(qū)環(huán)境的最大污染源，人員的數(shù)量和活動量將直接影響整個潔凈區(qū)的環(huán)境質(zhì)量。人員因健康問題，如患有傳染病、皮膚病、創(chuàng)傷等可能引入微生物污染風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)精心設(shè)計并建立潔凈區(qū)人員衛(wèi)生、行為規(guī)范和人員資質(zhì)確認(rèn)程序，對人員進行微生物知識、無菌更衣、無菌操作、取樣等有關(guān)培訓(xùn)。盡可能采用物理屏障手段，減少人員手工操作步驟，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。

　　設(shè)備表面也是可能的污染源，應(yīng)明確設(shè)備的清潔和消毒方式(手工或在線)并制定書面的清潔消毒規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔消毒程序，明確清潔和消毒使用的清潔劑和消毒劑以及清潔消毒周期。生產(chǎn)設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)盡可能采用密閉系統(tǒng)，其構(gòu)設(shè)計、組裝、清潔消毒和存放均應(yīng)考慮降低生物膜形成的風(fēng)險。

　　單抗制品原材料及輔料特殊關(guān)注點主要包括：動物源性物料風(fēng)險、工藝特殊添加物去除能力、微生物(細(xì)菌、真菌)/支原體/病毒及細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險等。單抗生產(chǎn)用耗材特殊關(guān)注點主要包括：工藝匹配性、相容性、外來污染控制、完整性控制等。

　　工藝規(guī)程和崗位操作法是企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)管理的基礎(chǔ)，是組織與指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)，因此必須認(rèn)真編制并嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程。按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行操作，確保生產(chǎn)的持續(xù)穩(wěn)定。

　　廠房密封性不夠、車間布局不合理、廠房清潔消毒不徹底都可能引起微生物對環(huán)境的污染，進而造成污染產(chǎn)品的風(fēng)險。應(yīng)從設(shè)計上考慮對微生物污染的防控，例如：人物流的合理劃分，車間功能間的合理布局，潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)、壓差、水系統(tǒng)、氣體等公用介質(zhì)系統(tǒng)的設(shè)計，建立廠房設(shè)施的清潔消毒要求，對消毒劑效力進行驗證等。

　　生物制劑制藥生產(chǎn)的工藝工程系統(tǒng)，涉及到人、機、料、法、環(huán)等很多環(huán)節(jié)。任何一個環(huán)節(jié)的疏忽，都有可能會影響到藥品的質(zhì)量。因此嚴(yán)格按照GMP的要求至關(guān)重要，不僅制定和執(zhí)行相關(guān)的規(guī)章制度及措施以保證藥品的質(zhì)量，還運用質(zhì)量源于設(shè)計的理念，系統(tǒng)的識別出所有生產(chǎn)關(guān)鍵方面并遵循同樣的原則進行管理，從而實現(xiàn)高質(zhì)量藥品的穩(wěn)定持續(xù)制造。